Werewolf by Night ist nicht nur vom Konzept her eines der interessantesten Projekte von Marvel aus der jüngeren Vergangenheit, das Studio hat sich auch wieder einmal für einen spannenden Regie-Kandidaten entschieden. Marvel arbeitet sehr häufig mit Regisseuren zusammen, die aus dem Indie-Bereich kommen und mit Blockbusterprojekten noch eher unerfahren sind. Im Falle von Michael Giacchino kann man dies nicht unbedingt behaupten. Giacchino hat in der Vergangenheit an einer Vielzahl an Blockbustern gearbeitet, jedoch nicht als Regisseur, sondern als Komponist.
Auch für Marvel war Giacchino, der unter anderem für den Soundtrack von Oben einen Oscar gewann, bereits tätig. So komponierte er die Musik für Doctor Strange, die Spider-Man-Trilogie mit Tom Holland und zuletzt Thor: Love and Thunder. Dass Marvel ihn daraufhin aber selbst Regie führen lässt, ist doch eher ungewöhnlich. Komplett unerfahren ist Giacchino in diesem Bereich jedoch auch nicht. So drehte er bereits den Kurzfilm Monster Challenge und nahm auch für einen animierten Star-Trek-Kurzfilm auf dem Regiestuhl Platz.
Bei den Hauptdarstellern setzte das Studio dagegen auf etwas mehr Erfahrung. So ist Gael García Bernal in der Hauptrolle des Jack Russell zu sehen. Der Darsteller kann auf eine lange Karriere zurückschauen und ist beispielsweise durch seine Hauptrolle in Mozart in the Jungle bekannt. An seiner Seite ist Laura Donnelly zu sehen, die in die Rolle der ebenfalls aus den Comics bekannten Elsa Bloodstone schlüpft. Komplettiert wird der Cast zudem durch Al Hamacher, Eugenie Bondurant, Kirk Thatcher, Jaycob Maya und Daniel Watts.