Reservation Dogs dreht sich um eine Gruppe von Teenagern, die als Nachkommen der amerikanischen Ureinwohner in einem Reservat in Oklahoma wohnen. Sie leben in alles andere als reichen Verhältnissen und träumen davon, das Reservat zu verlassen und nach Kalifornien zu gehen. Da ihnen dafür jedoch das Geld fehlt, bilden sie eine Gang und versuchen sich mit Gaunereien genug Geld zusammenzustehlen. Dabei bekommt es die Truppe aber nicht nur mit verschwörungsbesessenen Polizisten und rivalisierenden Gangs zu tun, die vier Teenager müssen auch den Verlust eines Freundes verkraften und sich den generellen Herausforderungen des Erwachsenwerdens stellen.
Die 2. Staffel von Reservation Dogs setzt unmittelbar an die Geschehnisse der ersten an. Die Rez Dogs scheinen zunächst Geschichte zu sein. Elora ist gemeinsam mit Jackie, der Erzfeindin der Gruppe, nach Kalifornien aufgebrochen und hat ihre Freunde scheinbar zurückgelassen. Daraufhin beginnt Bear, eine Reihe von problematischen Entscheidungen zu treffen. Willie Jack versucht währenddessen, den Fluch, den sie über Jackie ausgesprochen hat, wieder aufzuheben, da sie glaubt, dass dieser nun die ganze Stadt zu treffen scheint.