In der nahen Zukunft hat ein Zombie-Virus die USA fest im Griff und nahezu entvölkert. Das Virus lässt die Betroffenen zu wahnsinnigen, rennenden Menschenfressern mutieren, die sich nur mit einem Kopfschuss erledigen lassen – so weit, so bekannt. Die Überlebenden und Bewohner des „Zombieland“ sind allerdings etwas eigensinniger und sonderbarer als diejenigen, die die Zuschauer vielleicht aus ähnlichen apokalyptischen Visionen kennen.
Allen voran der nervöse und neurotische Columbus (Jesse Eisenberg), der sich inmitten des Chaos auf dem Weg nach Hause begibt, in der Hoffnung, seine Familie wieder zu finden. Auf seiner Reise begegnet er den knallharten Zombie-Killer Tallahassee (Woody Harrelson), der sich dagegen auf der Suche nach einer Süßigkeit namens Twinkie befindet. Die beiden könnten nicht unterschiedlicher sein, freunden sich aber dennoch miteinander an. Etwas mehr Schwierigkeiten haben die sie jedoch mit den Gaunerinnen Wichita (Emma Stone) und Little Rock (Abigail Breslin), die Columbus und Tallahassee immer wieder bestehlen.