Die Fortsetzung stellt außerdem Neytiris und Jakesullys Kinder vor, die in der von Cameron selbst als „Generationen-Familiensaga“ beschriebenen Filmreihe zukünftig noch eine große Rolle spielen sollen. Hierbei handelt es sich um die Na’vi-Kinder Neteyam (Jamie Flatters), Lo’ak (Britain Dalton), Tuktirey (Trinity Bliss) sowie den adoptierten Menschenjungen Miles Socorro (Jack Champion), der den Spitznamen „Spider“ trägt. Hinzu kommt außerdem das adoptierte Na’vi-Mädchen Kiri, die von niemand Geringerem als Sigourney Weaver gespielt wird, die schon im ersten Film eine prominente und entscheidende Rolle spielte.
Gemeinsam müssen sie erneut die Heimat der Na’vi vor dem militärisch-industriellen Komplex und den menschlichen Kolonisierungsplänen zu verteidigen. Die Menschen suchen nicht mehr nur nach wertvollen Bodenschätzen, sondern machen auch Jagd auf eine Wal-ähnliche Spezies, die die Gewässer des Planeten Pandoras bewohnt. Daneben sinnt der wieder auferstandene knallharte Soldat Quaritch (Stephen Lang) auf Rache und hat es insbesondere auf Jake Sully abgesehen, den menschlichen Verräter, den er für seinen Tod verantwortlich macht. Letzterer hat seinen Geist mittlerweile vollständig in seinen Na’vi-Körper transferiert und führt eine Rebellion gegen die menschlichen Kolonien an. Schnell wird ihm jedoch klar, dass er und seine Familie die restlichen Na’vi ihres Omaticaya-Klans in Gefahr bringen.
Schließlich müssen sie aus ihrem Zuhause fliehen und beim Klan der Metkayina Unterschlupf suchen. Diese Leben wiederum direkt am Meer und bewegen sich problemlos auf und unter dem Wasser. Jake, seine Frau und seine Kinder lernen, sich dieser neuen Umgebung anzupassen, den Weg des Wassers zu lernen und ein neues Leben aufzubauen. Der neue Frieden hält allerdings nicht lange an und die alten Feinde rücken immer näher. Ein erneuter tödlicher Kampf ums Überleben beginnt.