Bei einem so groß angelegten Projekt ist es nicht verwunderlich, dass einige Neulinge zur Besetzung hinzustoßen. Die gesamte Geschichte, die James Cameron erzählen möchte, soll mehrere Generationen umspannen, daher kommen in dieser Fortsetzung einige Nachwuchsdarsteller hinzu. Die drei Kinder von Jake Sully und Neytiri mit den Namen Neteyem, Lo’ak und Tuktirey werden von den Nachwuchsdarstellern Jamie Flatters, Britain Dalton und Trinity Bliss gespielt. Jack Champion stellt einen menschlichen Teenager dar, der auf Pandora geboren wurde und Javier „Spider“ Socorro heißt.
Teil der Besetzung ist unter anderem auch Kate Winslet, die mit Cameron schon bereits bei „Titanic“ äußerst erfolgreich zusammenarbeitete. Sie verkörpert eine Wasserkreatur namens Ronal. Cliff Curtis („Fear the Walking Dead“) stellt eine Figur namens Tonowari, der Anführer der Wasserbewohner, während die drei Jungdarstellerinnen und -darsteller Bailey Bass, Filip Geljo und Duane Evans Jr. drei Kinder dieses Stammes namens Tsireya, Aonung und Rotxo darstellen.
Die aus den Serien „Nurse Jackie“ und „Die Sopranos“ bekannte Darstellerin Edie Falco verkörpert die Militärkommandantin General Ardmore, die für die Resources Development Administration (oder RDA) arbeitet. Brendan Cowell spielt Mick Scoresby, einen auf Pandora ansässigen Jäger, der im privaten Sektor tätig ist.
Michelle Yeoh („Star Trek: Discovery“ und „Everything Everywhere All at Once”) und Jermaine Clement („5 Zimmer Küche Sarg”, „Legion”) stellen die beiden Wissenschaftler Dr. Karina Mogue und Dr. Ian Garvin dar. Außerdem wurde bestätigt, dass Oona Chaplin („Taboo“, „Game of Thrones“), Vin Diesel (die „Fast & Furious“-Saga) und CJ Jones ebenfalls Teil der Avatar-Reihe sein werden. Über ihre Rollen ist bisher jedoch wenig bekannt.