Die einzelnen Avatar-Filme wurden bzw. werden zurzeit zusammen produziert und gedreht, bei den einzelnen Fortsetzungen soll es sich aber weitestgehend um eigenständige Filme handeln, die gleichzeitig Teil eines großen Handlungsbogens sind. Eines der wichtigsten Themen des zweiten und der weiteren Filme soll „Familie“ sein. Die Geschichte von „Avatar: Way of the Water“ spielt etwa ein Jahrzehnt nach den Ereignissen des Originals. Jake Sully (Sam Worthington), der Hauptprotagonist des ersten Films, hat sein Bewusstsein inzwischen dauerhaft in den Avatar-Körper eines Na’vis transferiert. Er und seine Na’vi-Ehefrau Neytiri (Zoe Saldana) stammen aus vollkommen unterschiedlichen Welten, ziehen zusammen aber drei Kinder namens Neteyam, Lo’ak und Tuktirey groß.
Außerdem haben sie Kiri (Sigourney Weaver) adoptiert, ein Na’vi-Mädchen mit einer mysteriösen Herkunft. Sie ist die leibliche Tochter des Na’vi-Avatars von Dr. Grace Augustine (ebenfalls gespielt von Sigourney Weaver), die im ersten Avatar-Film ums Leben kam. Wer Kiris Vater ist, bleibt zu diesem Zeitpunkt noch ungeklärt. Es steht aber fest, dass das Mädchen eine ganz besondere Beziehung zum Planeten Pandora hat. Ein wichtiger Bestandteil der Familie Sully ist auch Spider, ein menschlicher Junge, der von den Menschen des ersten Films zurückgelassen wurde. Er hat sich vor allem mit den Sully-Kindern angefreundet. Er muss zwar in der natürlichen Umgebung Pandoras zwar eine Atemmaske tragen, kann sich aber fast genauso gut wie seine Na’vi-Freunde durch die Wildnis bewegen. Auch seine Herkunft ist zu Beginn der Fortsetzung ungeklärt, soll ihn aber schnell in einen tiefen Loyalitäts-Konflikt stürzen.
Die Menschen möchten Pandora dieses Mal nicht nur seiner Bodenschätze berauben, sondern den Planeten kolonisieren, um von einer sterbenden Erde zu fliehen. Als Oberhaupt des Jake Sully führt seinen Clan bei einer Rebellion gegen die Eindringlinge an. Um Sully und seine Familie effektiver zu jagen, pflanzt der ausbeuterische Konzern RDA das Gedächtnis und den Verstand des im ersten Film getöteten taffen Soldaten Quaritsch (Stephen Lang) und seiner Untergebenen in Na’vi-Avatare ein.
Diese Einheit kann den jungen Spider gefangen nehmen, der dummerweise das Geheimversteck der Rebellen kennt. Der Junge schlägt sogar unter harter Folter äußerst wacker, Sully weiß aber, dass es nur eine Frage der Zeit ist, bis seine Position auffliegt und er alle Na’vi um sich herum in Gefahr bringt. Er beschließt, mit seiner Familie zu dem Klan der Metkayina-Riffbewohner an der Ostküste Pandoras zu fliehen. Dort müssen sie sich der ungewohnten Lebensweise anpassen, die am, im und vor allem unter Wasser stattfindet. Das geschieht nicht ohne Reibereien und vor allem die Kinder haben Probleme mit den örtlichen Teenagern. Bald ist aber auch dieses Versteck nicht mehr allzu geheim und ihre Feinde kommen ihnen immer näher.