In den 80er Jahren konnte er kleine Arbeiten in Soap Operas und diversen kurzlebigen Serien ergattern. Außerdem arbeitete er als Sprecher, um japanische Zeichentrick- bzw. Anime-Serien und -Filme zu synchronisieren. Hierzu gehörte z. B. die Anime-Adaption des Videospiels „Street Fighter 2“. Es folgten wiederkehrende Rollen in den Hit-Comedies „Seinfeld“ und „King of Queens“.
In Tom Hanks erster Regie-Arbeit mit dem Titel „That thing you do!“ spielte Cranston den Astronauten Gus Grissom. Später mimte er noch einmal einen Astronauten, nämlich Buzz Aldrin in der von Tom Hanks produzierten Mini-Serie „From the Earth to the Moon“. In den späten 90er Jahren kamen immer mehr prominente Rollen hinzu: Cranston war einer der Gaststars der Mystery-Serie „Akte X“ und wirkte er in Steven Spielbergs Kriegsdrama „Der Soldat James Ryan“ mit.
Seinen ersten richtigen Durchbruch feierte er jedoch mit der Comedy-Serie „Malcolm Mittendrin“, die im Jahr 2000 startete und sechs Jahre lang erfolgreich lief. Hierin stellte er den stets überforderten Vater einer Großfamilie namens Hal dar.
Cranstons Karriere erhielt 2008 mit der Serie „Breaking Bad“ noch einmal einen großen Schub, sodass er auch international große Popularität erreichte. Hier spielte er den erfolglosen Familienvater und Chemie-Lehrer Walter White, der nach seiner Krebsdiagnose die Droge Meth herstellt und verkauft. Die Serie lief von 2008 bis 2013 und bescherte ihm dreimal den begehrten Emmy-Fernsehpreis als bester Hauptdarsteller.
Weitere Kinorollen in dem Justizdrama „Der Mandant“, in dem Actionfilm „Drive“ und im Pandemie-Thriller „Contagion“ sollten folgen. Für seine Darstellung des berühmten Spartacus-Drehbuchautoren Dalton Trumbo im Biopic „Trumbo“ erhielt er sogar eine Oscar-Nominierung als bester Hauptdarsteller.
Dem Fernsehen ist er jedoch stets treu geblieben. Zum Beispiel trat er öfters als Gaststar in der populären Sitcom „How I met your mother“ auf. Mit „Your Honor“ kehrt er jedoch wieder zum Anti-Heldentum zurück.