Wie schon die anderen Wick-Fortsetzungen beginnt auch Teil 4 dort, wo der dritte Film aufgehört hat: John wurde von seinem alten Freund Winston angeschossen, aber anscheinend absichtlich nicht getötet. Nach der Heilung seiner Verletzungen befindet sich der Profikiller auf dem Kriegspfad und erledigt mit der Unterstützung des Bowery Kings nach und nach jeden Anführer der Hohen Kammer. Hierbei handelt es sich um die Untergrundorganisation, die Wick schon seit Beginn der Reihe eliminieren möchte. Das ruft schließlich den Marquis Vincent de Gramont (Bill Skarsgárd) auf den Plan, der unter anderem Winstons Hotel in Schutt und Asche legt und die restliche Killerorganisation auf Wick ansetzt. Darunter befindet sich auch der blinde Meisterkiller sowie der ehemalige Partner und Freund von John Wick namens Caine (Donnie Yen). Dieser möchte zwar seinen alten Weggefährten nicht töten, wird aber vom Marquis erpresst, der droht, Caines Tochter zu töten, sollte der blinde Kämpfer nicht erfolgreich sein. John Wick beschließt folglich, den Marquis zu einem altmodischen Duell herauszufordern. Wenn er es schafft, seinen Gegner zu töten, gewinnt er auch seine Freiheit. Verliert er jedoch, verwirkt er sowohl sein eigenes Leben als auch das seiner besten Freunde.
Regisseur Chad Stahelski ist ein fast dreistündiges Actionepos gelungen, das den Wahnwitz und das Spektakel der vorangegangenen Filme sogar übertrifft und sein Todesballett mit Anleihen aus „Laurence von Arabien“, diversen Martial-Arts-Einflüssen, Samurai-Filmen wie „Zatoichi: The Blind Swordsman“ und Buster-Keaton-Klassikern zusammenmischt. Neben den vielen bekannten Gesichtern, die Fans bereits aus den Vorgängern kennen und Keanu Reeves, Laurence Fishburne, Ian McShane und dem kürzlich leider verstorbenen Lance Reddick gehören, kommen noch zahlreiche neue hinzu. Hierzu gehören Schauspielerinnen und Schauspieler wie Bill Skarsgard, Hiroyuki Sanada, Rina Sawama, Shanier Anderson, Clancy Brown, B-Actionfilm-Star Scott Adkins und nicht zuletzt Martial-Arts-Star Donnie Yen.