Im Mittelpunkt der Serie steht die Familie Griffin, die in jeder Episode neue Abenteuer erlebt. Mitglieder sind Vater Peter, ein tollpatschiger, aber gutmütiger Mittelständler; Lois, seine schöne Ehefrau und Klavierlehrerin, die aus einer wohlhabenden Familie namens Pewterschmidt stammt. Die Tochter der beiden ist Meg (im Original gesprochen von Hollywood-Star Mila Kunis), die von der Familie oft verspottet und ignoriert wird. Außerdem gibt es noch einen nicht gerade cleveren und unbeholfenen Teenager-Sohn namens Chris, der im Grunde eine jüngere Version seines Vaters darstellt.
Stewie (von MacFarlnae selbst gesprochen) ist das diabolische Genie der Familie, der ständig irgendwelche düsteren Pläne ausheckt, allerdings im Körper eines Kleinkindes steckt und deswegen von niemanden wirklich ernst genommen wird. Als letzter im Bunde wäre da noch der Martini-trinkende, sarkastische und der menschlichen Sprache mächtige Familienhund Brian, der sich aber trotz seiner menschlichen Eigenschaften in vielerlei Hinsicht immer noch wie ein Hund verhält und wie ein Haustier behandelt wird.
Eine durchgehende Story gibt es nicht, zu wissen braucht man lediglich, dass die Familie ähnliche wie die Simpsons in jeder Episode in neue alberne Situationen stolpert, die bewusst an die Grenzen des guten Geschmacks gehen bzw. diese sogar oft überschreiten.