Im Mittelpunkt der Handlung von American Dad stehen Stan Smith und seine Familie. Smith arbeitet als Agent für die CIA und daher steht der Schutz seiner amerikanischen Heimat und damit auch seiner Familie an erster Stelle. Dies führt allerdings oft auch dazu, dass er etwas paranoid agiert und aus Angst vor Terroranschlägen komplett übertriebene Maßnahmen ergreift. Seine Familie, die neben seiner Frau, eine liberale Tochter und einen geekingen Sohn umfasst, müssen die chaotischen Aktionen des Vaters immer mit ertragen. Auch lebt auf dem Dachboden von Stans Haus ein Außerirdischer, der vage an ET erinnert und von Stan aus Area 51 gerettet wurde.
Ähnlich wie beispielsweise die Simpsons gehören die chaotischen Geschichten von American Dad mittlerweile zum jährlichen TV-Programm der USA dazu. Nicht umsonst kommt die Serie seit ihrem Start im Jahr 2005 auf mittlerweile 20 Staffeln mit rund 350 Episoden. Zwar ist American Dad seit der 12. Staffel nicht mehr beim großen Network-Sender Fox zu sehen, beim Sender TBS hat sich das Format aber seit 2015 einen sicheren Platz erkämpft und ist eine Säule des Programms.