Beim fünften und wahrscheinlich letzten Rambo Film des Franchises fungierte Sylvester Stallone wieder als Co-Autor des Drehbuchs. Neben Stallone, der selbstverständlich auch als Titelheld zurückkehrt, sind Paz Vega, Sergio Peris-Mencheta, Adriana Barraza und Yvette Monreal in weiteren Rollen zu sehen. 11 Jahre nach den Ereignissen des letzten Films lebt John Rambo gemeinsam mit seiner Freundin Maria und deren Enkelin Gabriela auf der Farm seines verstorbenen Vaters in Arizona.
Gabriela erfährt, dass ihr leiblicher Vater in Mexiko lebt und ist von der Idee besessen, ihn zu besuchen. Als sie jedoch Rambo bittet, ihn zu begleiten, lehnt dieser jedoch ab und versucht sogar, Gabriela von ihren Plänen abzubringen. Sie schleicht sich über die Grenze, die harmonische Wiedervereinigung mit ihrem Vater bleibt jedoch aus. Stattdessen wird sie von ihm abgewiesen und vom mexikanischen Kartell entführt. Rambo folgt ihr nach Mexiko, um sie zu retten, das Kartell folgt ihm aber in die USA zurück, um einen blutigen Kampf mit ihm zu führen.