Wie Jude Law sollte auch John Malkovich künftig in prestigeträchtigen Dramen und mit hochtalentierten Regisseuren zusammenarbeiten: In „Killing Fields – Schreiendes Land“ spielt er einen Foto-Journalisten im kriegserschütterten Vietnam; im von Steven Spielberg inszenierten Kriegsdrama „Das Reich der Sonne“ stellt er einen Insassen eines japanischen Internierungslager im 2. Weltkrieg dar, der einen jungen Christian Bale unter seine Fittiche nimmt. Seine Besetzung als gefährlicher Intrigant Vicomte de Valmont im Drama „Gefährliche Liebschaften“ wurde unter Kritikern durchaus kontrovers diskutiert, machte ihn aber noch einen wesentlich breiteren Publikum zugänglich.
Eine seiner berühmtesten Rollen stellt jedoch der psychopathische Killer Mitch Leary dar, der in Wolfgang Petersons „In the Line of Fire: Die zweite Chance“ den Präsidenten der Vereinigten Staaten bedroht und deswegen von Clint Eastwood gejagt wird. Dass Malkovich auch Spaß mit seinem eigenen Image haben kann, bewies er dagegen in der absurden Komödie „Being John Malkovich“ von Regisseur Spike Jonze. Hierin ging es um ein mysteriöses Portal, das den Betretenden Zugang zum Kopf des Schauspielers John Malkovich (gespielt von John Malkovich) verschafft. Absurd ging es auch in der Komödie „Burn After Reading – Wer verbrennt sich hier die Finger?“ von den Coen-Brüdern zu: Hierin stellt er einen gefeuerten Schreibtischhengst des Geheimdienstes CIA dar, der sich mit seinen aufschlussreichen persönlichen Memoiren an seinem ehemaligen Arbeitgeber rächen möchten. In seinem Bemühen wird er jedoch von äußerst trotteligen Erpressern ausgebremst.
Malkovich Filmographie ist äußerst umfangreich und es gibt kaum einen vielseitigeren Schauspieler, der im Komödien- und Dramen-Fach Zuhause ist und mit Filmen wie „Con Air“, „R.E.D. -Älter. Härter. Besser.“ und „Transformers 3: Die dunkle Seite des Mondes“ sogar das Action-Genre erfolgreich abdecken konnte. Ein Lebenslauf, der ihn bestens auf die ungewöhnliche Herausforderung namens „The New Pope“ vorbereitet.